老鼠药哪种最有效果？华法林——老鼠吃后，会血流不止，一种致死率高达90%的强效老鼠药。传说，贝利亚、赫鲁晓夫曾把它放到矿泉水中，让斯大林暴毙而亡。两年后，冷战另一方的美国，医生却将他用在艾森豪威尔的心梗手术上，帮他夺回一命。为什么同一种药会产生截然不同的效果？华法林到底是毒？是药？
北美流行病
20世纪20年代，美国和加拿大的牧场流行一种怪病，在给牲畜阉割或切角的时候，只要轻微出血，就会血流不止，造成大批牛羊死亡，而且流出的血久久不会凝固。农场主心疼不已，技术人员开始调查，刚开始，技术人员从微生物感染的角度去找病因，但是一无所获。
凶手草木樨
其中一位技术人员是加拿大兽医病理学家弗兰克•斯科菲尔德，他发现病死的牲畜都进食了一种来自欧洲的牧草——草木樨，但是，往年牲畜也在吃这种牧草，并没有异样。由于气候寒冷，北方牧场往往会把草木樨打成捆过冬，很容易发霉，“难道是发霉导致的？”他开始怀疑。接着，他进行了试验，给两组兔子分别吃没发霉的草木樨和发霉的草木樨。结果，吃发霉草木樨的兔子出血不止死掉了，吃没发霉的兔子活蹦乱跳，这意味着发霉的草木樨就是杀死牲畜的凶手。但是，凶手草木樨的具体作案工具是什么，他并没有进一步实验。他只是劝告牧场，不要让牲畜再吃发霉的草木樨。
…弗兰克•斯科菲尔德…
此时，引发第二次世界大战的导火索——经济大萧条遍及各国，牛羊卖不出去，赚不到钱，牧场主也舍不得丢弃发霉的草木樨，接着让牲畜食用。结果，更大规模的死亡开始了。
双香豆素
1933年，一位名叫韦德•卡尔森的牧场主，把流血不止死掉的牛和草料拉到了美国著名的研究型大学——威斯康星大学生物化学系。该系有一名三十来岁的年轻人看到了他的牛，并产生浓厚兴趣，他就是植物药学科学家——卡尔·保罗·林克教授。
…卡尔·保罗·林克教授…
他翻阅了弗兰克•斯科菲尔德关于草木樨的相关论文，在威斯康星校友基金会会（Wisconsin Alumni Research Foundation）的资助下做了大量实验，寻找让牛羊血流不止的物质成分。七年后，他发现新鲜草木樨中含有一种香豆素，它会令牧草散发出香气。发霉后，这种物质会被真菌代谢为4-羟基香豆素，再进一步生成双香豆素，这种成分和维生素K的化学分子式极为类似。但两者的作用却截然相反：
维生素K
维生素K是一种凝血维生素，K来自德文“Koagulation”，凝固的意思，维生素K控制着凝血因子Ⅱ（即凝血酶原）、Ⅶ，Ⅸ和Ⅹ在肝内的形成。它在菠菜、生菜、圆白菜、肝脏、番茄、麻子油、紫花苜蓿中广泛分布，人体肠道细菌也可以加工合成。
双香豆素
双香豆素则是维生素K的竞争对手，它会抢先与凝血酶原结合，中断维生素K合成凝血因子，是维生素的拮抗剂。血液中的凝血酶原指数下降到35%以下，只要轻微外伤，就会血流不止。当低于20%，就会血尿、呕吐带血、鼻出血、血肿和关节积血。
老鼠药
发现双香豆素后，林克及时申请了技术专利，但这并没有给林克带来财富。1945年，为了治疗胸膜炎，他在医院空闲了半年，他还在想着如何把专利进行市场转化。
当时，老鼠药主要成分是剧毒氰化物，老鼠吃完就会猝死，这样会提高其它老鼠的警惕性，所以灭鼠效果并不好。
双香豆素不就是老鼠天然的失血药吗？
林克突发奇想，当老鼠吃下双香豆素，它们不会立刻死去，只有老鼠出现外伤，才会失血而死，这样，其它老鼠就不会对双香豆素产生怀疑。
于是，他开始对双香豆素进行进一步改良，增进它的抗凝效果。1948年，他合成了更强效的抗凝药——华法林（Warfarin），华法林的名字来自威斯康星校友基金会会的打头字母warf和香豆素（arin）的合拼。三周内，华法林的灭鼠率达到了90%，一推向市场，就取得了商业成功。
…宣传老鼠药的林克教授…
这时，人们提到华法林，就想到和氰化物一样致命的毒药。
自杀的大兵
1951年，一位美国大兵在失意的情况下，服用了很大剂量的老鼠药——华法林，并割破皮肤，企图自杀。他期待全身出血，让死神解脱自己，可是，血流了一阵就正常止血了，死神并没有降临。被人发现急送到医院，医生也很奇怪，华法林并没有让他像老鼠那样大出血。为了救人，医生使用了一定剂量的拮抗剂——维生素K，这位大兵就顺利出院了。这意味着，华法林杀得死牛、羊、老鼠，杀不死人！
这件事给了医生很大启发，能否将它作为抗凝血药，用于各类手术？
正常情况下，血液在内皮细胞包裹下，可顺畅流通。但是，一旦内皮细胞损伤（比如皮肤出血、深静脉血栓、肺栓塞），有异物进入（如人工瓣膜置换术、），或者受阻（如房颤、心源性脑梗塞），血液内凝血过程就会被激活，在凝血液因子和维生素K的协作作用下，堆积血小板，形成血栓。为了解决血栓问题，当时临床使用的主要是防止血小板聚集的阿司匹林。
但是，没有医生大胆到用老鼠药去防血栓。
1953年2月底，斯大林的政敌、苏联帝国二号人物——贝利亚利用药剂师迈拉诺夫斯基在斯大林食物、饮料、手杖、钢笔加入有毒物质。3月2日，斯大林喝完水，便倒地不起，警卫员发现桌子上放着三瓶矿泉水和一只水杯。接着，眼部紧闭，面部充血，血压高达190，脉搏出现暂停，全身昏迷。3月5日，白细胞可见毒性颗粒，诊断为中毒，接着全身青紫，开始吐血。晚9点50分，斯大林去世。10天后，迈拉诺夫斯基被贝利亚处死。11月8日，克里姆林宫保健局在向列宁博物馆移交物品时，斯大林桌子上的矿泉水缺了一瓶，引发舆论热议。官方对外宣称具体资料2028年才能公开，美国FBI认为，他们使用的毒品就是华法林。
…斯大林和赫鲁晓夫…
此时，人们对华法林能否临床应用，更加心存芥蒂。
救活艾森豪威尔
1955年9月23日凌晨1点半，美国总统艾森豪威尔被一阵剧痛惊醒，感到胸口有一颗大石压在胸口，无法呼吸，满身大汗。医生赶过来后，让他吃了一粒戊基亚硝酸酯，皮下注射一针罂粟碱和硫酸吗啡，一觉睡到中午，依旧头晕脑花，私人医生也不知所措。
听到消息后，华尔街立即陷入恐慌，道琼斯指数一天内降低6%，140亿美元随即蒸发。
接着，华盛顿从波士顿请来著名的心脏病专家保罗·达德利·怀特，他诊断为心梗，让总统在氧气帐篷里躺了两个月，并将华法林作为防血栓药应用到心梗后期治疗中。半年后，康复后的艾森豪威尔兴奋地宣布他将继续竞选下一任美国总统。
此时，华法林打出广告“管他耗子不耗子药的，总统都敢用了，老百姓还有什么不敢的？”，并被FDA批准进入临床用药，它的抗凝血作用已经传遍全球，从此华丽转身，成为神药。
…艾森豪威尔…
同样一种药，为什么有的人用了会救命，有的人会夺命，当时，科学家并没有给出合理的解释。随着基因科学的发展，人们才逐渐找到了华法林出现人体差异的原因。
基因差异
…华法林…
CYP2C9基因
CYP2C9基因催化了16%的临床药物，常见类型包括CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3，CYP2C9*1是野生型，其它两种是突变类型。CYP2C9*2在亚洲人群突变几率很低，但是白人却高达10%，意大利人更高——12%。CYP2C9*3在亚洲人群突变几率3%，白人却高达7.5-10%。中国人主要检测有无CYP2C9*3突变。
临床华法林药品为混合物品，包括S-华法林、R-华法林两种，S-华法林的药效是R-华法林的2-3倍。CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3均可代谢S-华法林，但是，CYP2C9*2、CYP2C9*3比CYP2C9*1的代谢率分别降低30%和80%，也就是说拥有这两类突变基因的人群，华法林药效增加，出血副作用几率更高。需要服用的华法林剂量比正常人群要少，CYP2C9*2要减少0.85mg，CYP2C9*3减少1.92mg。
除此之外，CYP2C9*4、CYP2C9*5、CYP2C9*6、CYP2C9*11和华法林代谢也有关系，由于突变几率很低，目前研究数据还不充分。
VKORC1基因
维生素K产生凝血作用，主要依靠维生素环氧化物还原酶复合体VKORC，激活VKORC的就是VKORC1基因，该基因正是华法林产生抗凝作用的靶点。VKORC1基因存在10种突变，其中H1突变需要减少华法林使用量，H7、H8、H9突变需要增加华法林用量。H1在中国人群突变几率为80%，H7、H8、H9中国人突变几率为9%。
CYP4F2*3基因
CYP4F2*3基因在肝、心脏、肾、白细胞均有分布，是维生素K的单氧化酶。2008年，Caldwell研究发现，CYP4F2*3基因的ＴＴ型比ＣＣ型每日华法林需求量多１mg。在中国人基因中，CYP4F2*3基因TT型比例为7%，造成了4%的华法林用量差异。
正是由于以上三种基因的生物差异，导致有的人吃后变毒药，有的人吃后是良药，有些人要多吃，有些人要少吃，老鼠、牛羊吃后会死亡。
其它用药因素
除了基因，华法林用药依据还包括年龄、性别、身高、体重、病种等。华法林的主要用药危险是出血，特别是凝血功能下降的65岁以上的老人。不同的华法林药品抗凝强度是不同的，主要衡量指标是国际标准化比率INR，INR参考值各国不同。除了中国白种民族，如哈萨克族，维吾尔族等，中国人华法林出血风险普遍大于白人，华法林用量INR参考值要低于白人。服用华法林时要注意阿司匹林及维生素K的摄入量，阿司匹林会加强抗凝效果，维生素K会减缓抗凝效果，抗生素也会加强抗凝效果。
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